Teratologija je područje patologije bremenito nepoznanicama, koje nas stavlja pred mnoge poteškoće, čak i pri pokušaju jasnog razgraničenja pojmova i njihova definiranja, a posebno u nastojanjima da pojedine slučajeve anomalnog razvoja kauzalno protumačimo. U ovom neformalnom pregledu nastojat ćemo navesti samo one pojedinosti (pojmove i probleme, a ne faktografiju) koje nam se čine najvažnijima za kritičku prosudbu u pristupu problematici za koju u najširem smislu rabimo nazive: malformacije, razvojne anomalije, prirođene (kongenitalne) anomalije.

1) Definicije pojmova. Pod navedenim naslovima obično podrazumijevamo odstupanja od normalne (a to - s obzirom na varijabilnost - znači: prosječne) anatomske građe tijela, nastale uslijed sâmog poremećaja bilo kojeg razvojnog procesa u embriogenezi, bez prisutnosti patoloških (upalnih ili degenerativnih) promjena. To su malformacije u užem i preciznom smislu riječi (strukturne pogreške, mane stvaranja). Njih je teško razgraničiti od anatomskih varijacija, koje su redovita pojava (posebno u ishodištu i grananju krvnih žila), koje ne smatramo malformacijama ako ne uzrokuju funkcionalne poremetnje. Međutim, u "diferencijalnu dijagnozu" ulaze ulaze i druge vrste promjena, raznorodne i po anatomskom (patološkom) supstratu i po etiopatogenezi: embriopatije i fetopatije (prouzročene patološkim procesima u embriju ili fetusu), deformacije prouzročene mehaničkim čimbenicima, metaboličke greške (enzimopatije) zbog mutacije gena za biosintezu enzima, displazije (anomalije na citološkoj i histološkoj razini koje nemaju anatomski vidljive, nego samo funkcionalne posljedice). Razgraničenje je još više otežano činjenicom da se unutar jednog te istog kongenitalnog entiteta mogu naći promjene koje po definiciji pripadaju različitim kategorijama. Tako je u sindromu prouzročenom infekcijom rubeolom u trudnoći jedino srčana greška prava malformacija, dok sljepoća (katarakta) i gluhoća (degenerativne promjene Cortijeva organa) pripadaju embriopatijama. Posebnu poteškoću predstavljaju funkcionalne poremetnje kao česte sastavnice kongenitalnih sindroma, kojima je teško ili nemoguće definirati anatomski ili biokemijski supstrat (zaostajanje u rastu, duševna zaostalost, poremećena mimika i sl.).

2) Učestalost (incidence). Pravu učestalost anomalija nemoguće je točno procijeniti, budući da mnoge od njih ne prave nikakvih funkcionalnih smetnji pa se često ni ne otkriju. Na osnovi različitih izvora može se procijeniti da se u oko 2-3% novorođenčadi i u 4-6% djece do kraja 1. godine života mogu otkriti anomalije. Za ispravnu procjenu cjelovitog problema anomalija razvoja bitno je imati na umu da baratajući pojmom njihove učestalosti mi zapravo govorimo o sekundarnoj učestalosti, tj. onoj u populaciji koja je preživjela intrauterinu fazu razvoja! Najveći broj embrija i fetusa s težim anomalijama (numeričke i strukturne kromosomske aberacije!) resorbira se još prije implantacije, ili se sponato pobaci (vidi temu: Ključna zbivanja u gametogenezi i ranoj embriogenezi). Prema tome, u procjeni učestalosti razvojnih anomalija u jednoj populaciji (posebno s obzirom na ocjenu utjecaja egzogenih čimbenika) treba kao dio istoga problema uzeti u obzir i učestalost spontanih pobačaja.

3) Teratogeni čimbenici. Ako se svim raspoloživim analitičkim sredstvima ne uspije nedvojbeno utvrditi: a) relevantna genska ili kromosomska anomalija, b) evidentna nasljednost i c) djelovanje u kritičnom razvojnom razdoblju jednog od dokazanih egzogenih teratogenih čimbenika, tada se (za jedan određeni casus) o etiopatogenezi može samo nagađati. Današnja je približna procjena da genetski čimbenici uzrokuju oko 15% anomalija, egzogeni (čimbenici okoline) oko 10%, njihova kombinacija (multifaktorsko nasljeđivanje) 20-25% i blizanačke trudnoće 0,5-1%; znači da je za više od 50% anomalija uzrok nepoznat! To bi se moglo moglo smatrati iznenađujućim s obzirom na današnju razinu znanja u biomedicinskim znanostima. Sljedeći izbor činjenica pokazuje da i u razvoju i u njegovim poremećajima djeluju tako brojni i raznoliki čimbenici, i to na složen i međuovisan način, da je zapravo teško očekivati da jednu određenu anomaliju može sâm po sebi prouzročiti jedan jedini od njih.

a) Embrionalni je razvoj rezultat uzajamnog djelovanja (interakcije) gena i epigenetskih čimbenika. Usprkos velikom napretku koji je u zadnjih nekoliko desetljeća postignut u poznavanju molekularnog supstrata gena i načina njihova djelovanja, mehanizam regulacije genske aktivnosti (uzajamnim djelovanjem sâmih gena te gena s epigenetskim čimbenicima) dobro je poznat samo u bakterija (prokariota), dok je njegovo spoznavanje u viših organizama (eukariota) sa složenim genomom tek na početku.

b) U embrionalnom razvoju sudjeluju, mjesno i vremenski koordinirano ("orkestrirano"), brojni i različiti procesi (mehanizmi): dioba (proliferacija) stanica, uzajamno prepoznavanje, privlačenje i adhezija stanica, interakcije među stanicama te između stanica i izvanstaničnog matriksa, morfogenetska gibanja i migracija stanica, stanična diferencijacija i programirana smrt stanica itd. Teško je pretpostaviti da bi ometanje i jednog od tih mehanizama moglo imati samo izolirane, pojedinačne posljedice.

c) Učinci egzogenih teratogenih čimbenika ne ovise toliko o njihovoj vrsti, koliko o fazi embrionalnog razvoja u kojoj djeluju. U predimplantacijskoj fazi embrio reagira na vanjska oštećenja po principu "sve ili ništa": ili podliježe, ili preživljava bez posljedica ("regulacija" oštećenja"). Najkritičnije je razdoblje gastrulacije (14.-18. dan nakon oplodnje, dakle još prije ženine spoznaje o trudnoći!), kada poremećaji zahvaćaju opći plan građe tijela pa mogu izazvati najteže malformacije. Nakon toga je posebno kritično razdoblje organogeneze (do kraja 8. tjedna nakon oplodnje), unutar kojega je svaki organ najosjetljiviji u vrijeme svoga najintenzivnijeg razvoja). Kasnije osjetljivost postepeno opada i reducira se na sve manji broj organa.

d) Zbog prethodno navedenog načela jedna te ista vrsta malformacije može nastati kao posljedica djelovanja različitih teratogenih čimbenika. Zato se na osnovi morfoloških značajki malformacije ne može suditi o vrsti teratogenog čimbenika.

e) Bitan je pojam fenokopije: to je pojava da egzogeni čimbenik može izazvati anomaliju fenotipski istovjetnu onoj, koju izaziva mutacijom oštećeni gen (ako je embrio izložen teratogenu u vrijeme kada normalno dolazi do ekspresije toga gena). Zato se na osnovi fenotipa malformacije ne može suditi niti o naravi uzročnog čimbenika (genetskoj ili egzogenoj).

f) Kada žena tijekom trudnoće uzima neki potencijalno teratogeni lijek, ne može se sa sigurnošću tvrditi da je anomalija u razvoju ploda posljedica djelovanja lijeka, a ne posljedica utjecaja bolesti zbog koje je lijek propisan.

g) Mnogi egzogeni čimbenici vjerojatno djeluju aditivno, tj. ne izazivaju anomaliju sâmi, već samo pojačavaju teratogeno djelovanje drugih čimbenika.

h) Bitno je i iskustvo da rezultati teratogenetskih istraživanja na pokusnim životinjama ne moraju biti relevantni za čovječji embrio. Osjetljivost na pojedine teratogene može, naime, biti species-specifična, vjerojatno u vezi s genetskom konstitucijom. Tako npr. talidomid, koji u čovjeka i nekih primata izaziva drastične malformacije udova, uopće ne djeluje teratogeno na embrije glodavaca (najčešćih laboratorijskih pokusnih životinja). Obrnuto, kortizol ima izrazito teratogeno djelovanje na embrije kunića i zamorca, nešto slabije na embrije miša i štakora, a gotovo nikakvo na čovječji embrio. Osim toga, u normalnim prilikama čovječji embrio vjerojatno nikada nije izložen djelovanju tako strogo definiranih pojedinačnih teratogena u tako velikim dozama kako se to događa u uvjetima nekih teratoloških istraživanja.

Literatura
Dimmick JE, Kalousek DK (eds): Developmental Pathology of the Embryo and Fetus, J.B.
Lippincott, Philadelphia, 1992.Gilbert SF: Developmental Biology, 4th ed., Sinauer, Sunderland, 1994.
Mardešić D: Pedijatrija, 4.izd., Školska knjiga, Zagreb, 1989.
Moore KL, Persaud TVN: The Developing Human. Clinically Oriented Embryology, 5th ed., W.B.Saunders, Philadelphia, 1993.
O'Rahilly R, Müller F: Embryology & Teratology, Wiley-Liss, New York, 1992.
Sadler TW: Langmanova medicinska embriologija, 7.izd., Školska knjiga, Zagreb, 1996.
Švajger A, Levak-Švajger B: Kritično razdoblje razvitka i teratogeno djelovanje činilaca iz okoline.
Zbornik radova II. kongresa ekologa Jugoslavije, Zagreb, 1979, str.1375-1384.