(Pregled osnovnih činjenica i pojmova)

Terminologija: lat. vas (pridj. vascularis), gr. angeion = posuda, sud.

1.1. Početak: prva embrionalna organogeneza (potkraj gastrulacije, usporedo s početkom neurulacije); kada zametni štit sa svojim ovojnicama i novim zahtjevima (organogeneza, prvenstveno CNS) postane prevelik i presložen da bi se mogao izdašno opskrbljivati difuzijom iz okoline (produkti razgradnje endometrija trofoblastom): potreba prijelaza s histiotrofične u hemotrofičnu fazu.

1.2. Načela: a) indukcija endodermom; b) najprije izvanembrionalno; c) osnove srca i perifernih žila nastaju odvojeno i naknadno se spoje; d) prvobitna žilna mreža je privremena - kasnije se "remodelira"; e) razvoj glavnih krvnih žila je simetričan i one su u početku parne; konačni raspored i grananje uspostavlja se kasnijim remodeliranjem; f) prve žile su endotelne cijevi bez drugih sastojaka stijenke (primarni žilni zid); g) sve promjene prvobitne žilne mreže (asimetrija, tok, grananje, građa stijenke) nastaju zbog hemodinamičkih promjena (razvoj srca, optok krvi) i zahtjeva što ih postavlja organogeneza.

1.3. Izvanembrionalna vaskulogeneza počinje tijekom 17. dana nakon oplodnje (oko 10 dana nakon početka implantacije) u mezodermu žumanjčane vreće (visceralni izvanembrionalni mezoderm) pod induktivnim utjecajem endoderma žumanjčane vreće (izvanembrionalni endoderm). Od iste osnove nastaju i krvne žile i krvne stanice!

Mehanizam: a) nediferencirane mezenhimske stanice diferenciraju se u bipotencijalne hemangioblaste; b) oni se raspoređuju u male nakupine uz sâm endoderm (krvni otočići), u kojima se unutarnje stanice zaoble i postanu hemocitoblasti, a vanjske se splošte i postanu primitivne endotelne stanice - angioblasti; c) spajanjem krvnih otočića nastaju prve izvanembrionalne krvne žile, koje anastomoziraju tvoreći gustu mrežu endotelnih cjevčica; d) u isto vrijeme nastaju krvni otočići u mezenhimu korionskih resica i spojnog embrionalnog drška (parijetalni izvanembrionalni mezoderm); potkraj 3. tjedna vaskularna je mreža razvijena u cijelom izvanembrionalnom mezodermu (osim u mezodermu amniona, koji trajno ostaje avaskularan).

1.4. Embrionalna vaskulogeneza započinje jedan dan kasnije (18. dan razvoja) u visceralnom embrionalnom mezodermu, koji priliježe uz embrionalni endoderm (splanhnopleura); samostalna je (tj. embrionalne žile ne nastaju urastanjem iz izvanembrionalnog spleta, nego se naknadno s njime spoje). Nije povezana s hematopoezom!

Mehanizam: a) nediferencirane mezenhimske stanice diferenciraju se u angioblaste; b) oni proliferiraju i čine angiogene skupine stanica; c) angioblasti se u njima preoblikuju u plosnate stanice koje okružuju male šupljine - angiociste; d) stapanjem angiocista nastaju angioblastički tračci; e) kad se oni međusobno povežu anastomozama, nastaje primarni žilni splet (engl. kovanica za taj mehanizam: in situ vesicle formation and fusion).

Embrionalna vaskulogeneza započinje na lateralnim stranama zametnog štita, ali se brzo širi prema naprijed pa angioblastički tračci poput potkove obuhvaćaju prednji kraj neuralne ploče. To je kardiogeno područje koje se nastavlja u dvije lateralne endokardijalne cjevčice. Pregibanjem kranijalnog kraja zametnog štita (rast mozga!) i njegovim lateralnim savijanjem dvije se cjevčice približe u medijanoj crti i spoje se u primitivnu srčanu cijev.

Usporedo s rastom i sve složenijom unutarnjom građom embrija primarni žilni splet se širi: a) daljnjom vaskulogenezom i b) angiogenezom.

2.1. Ishodište i svrha. Angiogeneza je stvaranje novih žila, najprije od primarnog žilnog spleta, a kasnije od svih prethodno nastalih žila. Započinje kao odgovor na regulacijske "signale" koje u embrionalnom razdoblju najčešće šalju organi koji se počinju razvijati i rasti. Prema tome, embrionalnom angiogenezom primarni se žilni splet prilagođava potrebama organogeneze.

2.2. Mehanizmi: a) pupanje ili nicanje (engl. budding, sprouting) je najčešći način angiogeneze u embrionalnim organima u kojima nema autohtone vaskulogeneze u mezenhimu (tipičan primjer je mozak kao potpuno ektodermalni organ). Iz endotelne stanice izraste najprije tanki izdanak (pseudopodij), koji zadeblja; mitozom endotelne stanice druga jezgra dospije u izdanak; u obje stanice nastane vakuola; njihovim stapanjem nastaje kratka cjevčica obložena dvjema endotelnim stanicama; proces se nastavlja sve dok nova kapilara ne dosegne ciljno mjesto i spoji se s drugim kapilarama pa se uspostavi optok. Mehanizam je ovisan o sastojcima međustanične tvari (laminin), ali nije ovisan o protoku krvi niti o krvnom tlaku (endotelne stanice kultivirane in vitro na pogodnoj podlozi i u pogodnom mediju spontano stvaraju kapilare); b) "pregrađivanje" je povećanje broja kapilara u organima koji već imaju kapilarnu mrežu (npr. embrionalna osnova pluća): tračak mezenhima proraste kroz širu žilu i tako je "rascijepi" na dvije (s većom ukupnom slobodnom površinom).

2.3 Angiogeneza u odraslom organizmu. Potreba za stvaranjem novih krvnih žila postoji i nakon rođenja (rast) te u odraslom organizmu (ovarijski ciklus, regeneracija endometrija nakon menstruacije, zacjeljivanje rana, upale, tumori, transplantati i dr.). Angiogeneza se odvija mehanizmom pupanja, kao u embrionalno doba, ali su potrebni i dodatni poticajni čimbenici: aktiviranje diobenog mehanizma u endotelu, modifikacija međustaničnih spojeva, razgradnja bazalne membrane endotela i dr.

Premda endotelne stanice čine veliku populaciju (procijenjena ukupna masa: oko 2 kg u čovjeka teškog 70 kg!), koja je u izravnom kontaktu s velikim brojem čimbenika rasta, one su veoma otporne na mitogene podražaje. To još uvijek nije protumačeno, premda se pretpostavlja da važnu ulogu imaju fizički čimbenici, koji djeluju zbog sploštenosti endotelnih stanica.

Angiogeneza je brz kemotaktički odgovor na "signal" organa koji se razvija, neovisan o već postojećem protoku krvi i njegovu hemodinamičkom djelovanju. Zato se njome stvara suvišak žila. Kada se ciljni organ prožme kapilarnom mrežom i kroz nju se uspostavi protok krvi, počnu djelovati hemodinamičke sile: kroz postojeću mrežu krv protiče najkraćim putem (protiv najmanjeg otpora), a žile koje ostanu izvan struje, podliježu regresiji (oslobođeni angioblasti ne odumiru apoptozom, nego mogu migrirati i na nekom drugom mjestu sudjelovati u vaskulogenezi). Tako se prvobitno obilna žilna mreža znatno reducira (za to "modeliranje" rabe se nazivi "podrezivanje" ili "kresanje", engl. pruning), a preostale žile, uključene u optok, postanu ovisne o hemodinamičkim silama i započinju se regionalno i funkcionalno specijalizirati (histološka diferencijacija stijenke: arterije, arteriole, kapilare, venule, vene). To preustrojavanje krvožilnog stabla može biti i posljedica stvaranja anastomoza među većim žilama. One se mogu uključiti u glavnu struju krvi i tako uđu u sastav konačnih žila, dok dijelovi prvobitnih žila, koji ostanu izvan struje, regrediraju. Mnoge su konačne arterije i vene nastale nadovezivanjem preostalih odsječaka embrionalnih žila.

4. REGULACIJA VASKULOGENEZE I ANGIOGENEZE

Genetski mehanizmi koji upravljaju vaskulogenezom i angiogenezom nisu poznati, a poznavanje signalnih mehanizama još je uvijek nepotpuno. Eksperimentalno je dokazano da je za ranu vaskulogenezu bitan čimbenik induktivno djelovanje endoderma (izvanembrionalnog i embrionalnog) na mezodermalni mezenhim. Kemotaktički "signal" koji stvara endoderm i sva tkiva (embrionalna i odrasla) koja induciraju angiogenezu, prvobitno je nazvan angiogenetski čimbenik, a danas se naziva vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor). Daleki je srodnik trombocitnog čimbenika rasta (PDGF) i na parakrini način specifično djeluje na angioblaste. Hipoksija u tkivu stimulira izlučivanje VEGF-a, ali nije sigurno da li hiperoksija potiče regresiju postojećih žila. I neki drugi čimbenici rasta na različite načine utječu na angiogenezu pa je na današnjoj razini znanja jedino sigurno da u regulaciji angiogeneze sudjeluje složena kombinacija signala, a ne samo jedan angiogenetski čimbenik. U najvećem broju krvnih žila regulacijska uloga VEGF-a je ograničena na rane razvojne faze, a kasnije glavnu ulogu postupno preuzimaju hemodinamičke sile.

Zbog posebnog mehanizma nastajanja krvnih žila, uz pregrađivanje prvotnog uzorka pod utjecajem hemodinamičkih sila, čimbenik slučajnosti je u ostvarivanju konačnog rezultata mnogo izraženiji nego u razvoju drugih organa. Posljedica je velika varijabilnost konačnog ustroja (grananja) krvožilnog stabla. To posebno vrijedi za vene, kod kojih je hemodinamički utjecaj slabije izražen. Međutim, kako je jedina uloga krvnih žila dostatna opskrba organa krvlju, geometrijske inačice najčešće nemaju funkcionalnog značenja i otkrivaju se slučajno angiografijom ili tijekom operativnih zahvata. Zato najveći broj anomalija perifernih krvnih žila u medicinskoj praksi nema status malformacija, nego anatomskih varijacija. Praktično medicinsko značenje imaju uglavnom anomalije proksimalnih dijelova velikih žila, koje po svome postanku pripadaju anomalijama srca.

Sadler TW: Langmanova medicinska embriologija, 7.izd., Školska knjiga, Zagreb, 1996.