U ovom se pregledu sve vremenske oznake odnose na ovulacijsku dob zametka (trajanje trudnoće: 9,5 lun. mj. = 38 tj. = 266 d; embrionalno razdoblje: 1. - 8. tj.; fetalno razdoblje: 9. - 38. tj.), a ne na menstruacijsku dob (trajanje trudnoće: 10 lun. mj. = 40 tj. = 280 d). 1. GAMETOGENEZA Diferencijacija dviju morfološki i funkcionalno različitih vrsta spolnih stanic (gameta) jest evolucijska prilagodba na spolno razmnožavanje, pri kojemu se rekombinacijom nasljednih svojstava postiže varijabilnost potomstva sa svim biološkim prednostima. Zato je rezultat spolnog razmnožavanja prokreacija a ne reprodukcija! Prednost je spolnog razmnožavanja da se njime dobiva potomstvo s novim kombinacijama gena, pa prema tome i nasljednih svojstava. Time se postiže velika varijabilnost fenotipova, koja je preduvjet za veću otpornost prema nepovoljnim okolišnim čimbenicima i za veću prilagodljivost promjenama životnih uvjeta, pa prema tome i za održavanje i evoluciju živog svijeta. Naprotiv, nespolno razmnožavanje, koje je identična reprodukcija, analogna kloniranju, i kod kojega promjene mogu nastati samo mutacijom, ne osigurava varijabilnost, prilagodbu promjenama uvjeta okoline te otpornost na djelovanje štetnih vanjskih čimbenika i mutacija. Zato već kod bakterija i praživa postoje prvi pokušaji djelomične međusobne razmjene nasljednog materijala (konjugacija). Čak i hermafroditske životinje izbjegavaju samooplodnju te se uzajamno oplođuju. Priroda bježi od kloniranja! Prilagodba na spolno razmnožavanje dovela je do podjele sveukupnog broja stanica u tijelu u dvije kategorije: somatske stanice, koje izgrađuju sva tkiva i organe te spolne stanice, koje su naseljene u tkivu spolnih žlijezda (gonada), u kojima zajedno sa svojim razvojnim predstadijima čine zametnu lozu (germ line). Dok se somatske stanice umnožavaju ekvalnom diobom, tj. identičnom reprodukcijom (mitoza), stanice zametne loze sazrijevaju u zrele spolne stanice specijaliziranim i samo za njih karakterističnim diobenim mehanizmom (mejoza). Spolni dimorfizam se zasniva na specijalizaciji jednog kromosomskog para pa je ukupan diploidni broj kromosoma (2n=46) podijeljen na autosome (44) i spolne kromosome (2: X i Y). Premda su spolni kromosomi po funkciji, veličini, obliku te sadržaju gena i DNA različiti, u staničnim diobama (mitozi i mejozi) vladaju se kao homologni kromosomi. Mutacije nastale u spolnim stanicama tijekom gametogeneze nasljedne su, a ako se dogode na X- ili Y-kromosomu, govori se o spolno vezanom nasljeđivanju. Mutacije koje se pojavljuju u pojedinim somatskim stanicama (somatske mutacije) očituju se samo u staničnim populacijama nastalima mitotičkim diobama zahvaćenih stanica. U organizmu tada postoje populacije stanica s različitim genomima (mozaicizam ili miksoploidija). I mutacije koje su po definiciji somatske, mogu biti nasljedne ako zahvate embrionalne stanice u razdoblju između oplodnje i izdvajanja spolnih prastanica kao autonomne populacije. Dogodi li se mutacija (kromosomska anomalija) s patološkim učinkom (npr. trisomija 21: Downov sindrom) u jednoj od prvih dioba zigote, u mozaičnoj će se osobi očitovati manje ili više značajki patološkog stanja, ovisno o ukupnom broju promijenjenih stanica i o njihovu smještaju. Ključna zbivanja u gametogenezi jesu: mejoza i genomski upis. Odvijaju se i u spermatogenezi i u oogenezi. 1.1. Mejoza (redukcijska ili zoridbena dioba) je mnogo složenija od mitoze i sastoji se od dviju uzastopnih dioba. U prvoj (1. mejotska dioba) se događa redukcija broja kromosoma, dok je druga (2. mejotska dioba) zapravo mitoza haploidne stanice. Mejoza ima tri učinka bitna za spolno razmnožavanje: a) redukciju broja kromosoma s diploidnog (2n=46) na haploidan (n=23), b) razdvajanje (segregaciju) homolognih kromosoma i c) krosingover. Diploidna stanica ima svaki kromosom (osim Y-kromosoma u muškog spola) i svaki gen (alel) na njemu u dvije kopije (homologni parovi), od kojih jedna potječe od oca, a druga od majke. Diobom diploidne somatske stanice (i ranih stadija zametne loze: spermatogonije i oogonije) mitozom nastaju dvije nove stanice, od kojih svaka zadržava ukupan diploidni broj kromosoma i oba gena (alela) za svako svojstvo. Mejotskom diobom primarne spermatocite i oocite nastaju četiri nove stanice, od kojih svaka sadržava polovični (haploidan) broj kromosoma i na njima samo po jedan gen (alel: dominantan ili recesivan) za svako svojstvo. Pri tome je bitno da se razdvajanje homolognih kromosoma (s obzirom na njihovo očevo ili majčino porijeklo) ne zbiva pravilno, nego nasumce (engl. randomly) pa 23 homologna kromosomska para mogu dati 223=oko 8 milijuna genotipski različitih gameta! Međutim, razdvajanje homolognih kromosoma samo je završni događaj u mejozi. U njezinoj ranoj fazi odvija se krosingover (crossing-over ili cross-over): homologni kromosomi (svaki prethodno podijeljen na 2 kromatide) međusobno se približe i "sparuju", tj. njihove unutarnje kromatide međusobno zamijene jedan ili više svojih odsječaka. Prema tome nakon završetka mejoze svaka od 4 nove stanice ima drukčiji genom: jedna očev, druga majčin, a preostale dvije mješovit s različitim udjelom očeva i majčina. Drugim riječima: dok bi se sâmim razdvajanjem homolognih kromosoma rekombinacija gena (varijabilnost) postigla tek u potomstvu (oplodnjom), krosingoverom se rekombinacija gena dviju osoba (iz prethodne generacije) postiže već u gametama (aktualne generacije), dakle prije oplodnje! Ujedno se i mogući broj kombinacija, tj. genotipski različitih gameta povećava znatno iznad gore navedenoga. Spolni kromosomi u mejozi. U ženskog spola (XX) spolni su kromosomi jednaki i sparuju se poput autosoma. U muškog spola (XY) spolni su kromosomi različiti i sparuju se (tj. podliježu krosingoveru) tek malim dijelom na samim krajevima svojih kratkih krakova ("pseudoautosomalna regija"), na kojima su homologni (tj. imaju isti redoslijed baza u DNA). Na Y-kromosomu taj se kraj nalazi uz sâm SRY-gen, koji jedini determinira muški spol. Zato tijekom krosingovera homologni kraj Y-kromosoma može "povući" sa sobom taj gen (delecija na Y-kromosomu) i premjestiti ga na X-kromosom (translokacija). To objašnjava slučajeve XY-žena i XX-muškaraca! 1.2. Genomski upis (genomic imprinting) je različita modifikacija jednog te istog gena (alela) tijekom spermatogeneze i oogeneze, tako da se taj gen nakon oplodnje različito izražava ovisno o svome podrijetlu od oca ili majke (on nosi "otisak" - imprint - svoga roditeljskog podrijetla). Drugim riječima, premda su očev i majčin genom ekvivalentni (izuzevši gene na Y-kromosomu), oni su funkcionalno različiti. Toj modifikaciji podliježu neki geni i na autosomima i na spolnim kromosomima, a razlike u izražavanju (ekspresiji) nastupaju tek nakon implantacije embrija, u različitim tkivima u različito vrijeme (vidi pod Oplodnja). One posebno dolaze do izražaja u fenotipskom izražavanju mutacije tih gena. Tako jedna te ista kromosomska anomalija, mikrodelecija na dugom kraku kromosoma 15, izaziva dvije različite nasljedne poremetnje: Angelmanov sindrom ako je oštećen majčin, a Prader-Willijev sindrom ako je oštećen očev kromosom. U krajnjem obliku modifikacija se sastoji u potpunom inaktiviranju jednoga alela, tako da je u embriju aktivan samo alel od drugog roditelja (npr. inaktiviranje jednoga X-kromosoma; vidi pod Implantacija). Genomski upis je stabilan, tj. ne mijenja se tijekom staničnih dioba, osim u slučajevima kada je njegova promjena (npr. reaktiviranje do tada inaktivnog alela) u nekom embrionalnom tkivu i u određeno vrijeme tijekom razvoja nužno za neki razvojni proces. U spolnim prastanicama upis se "briše" da bi se ponovno pojavio tijekom njihove kasnije diferencijacije (tj. sazrijevanja spolnih stanica). Premda je genomski upis redovito povezan s metilacijom određenih odsječaka DNA, pravi mehanizam još nije poznat, a i o značenju genomskog upisa za razvoj samo se nagađa. Budući da se u svom karakterističnom obliku javlja samo u sisavaca, predmijeva se da je povezan s placentacijom. Bitna je spoznaja da su očev i majčin genom funkcionalno različiti, ali međusobno komplementarni, tj. da je za embrionalni razvoj potreban i očev i majčin genom (biparentalno nasljeđivanje). Zato u sisavaca ne uspijeva partenogeneza (vidi pod Oplodnja). 1.3. Spermatogeneza se odvija u zavijenim sjemenskim kanalićima testisa (ukupna dužina u oba testisa: oko 250 m!), a započinje neposredno prije puberteta intenzivnom proliferacijom spermatogonija i diferencijacijom (sazrijevanjem) jedne njihove subpopulacije (spermatogonije B). Zbog mehanizma oplodnje (u najširem smislu) svrha je spermatogeneze kontinuirana proizvodnja velikog broja spermija, koji uz haploidan broj kromosoma imaju i sposobnost pokretljivosti i opskrbljeni su uređajem za prodiranje kroz ovojnice jajne stanice. Tome specijalnom zadatku odgovara mehanizam diferencijacije koji se u mnogo čemu bitno razlikuje od oogeneze. Cijeli proces spermatogeneze traje oko 64 dana i odvija se kontinuirano (i bez zadržavanja u profazi 1. mejotske diobe) kroz cijelo generativno razdoblje života muškarca. Specifična je završna faza (spermiogeneza), u kojoj se spermatida (već haploidna!) preobražava u spermij doživljavajući pri tome sljedeće promjene: a) izrastanje repa (sinteza tubulina i ostalih bjelančevina aksoneme i pridruženih joj tvorbi), b) preobrazba Golgijeva kompleksa u akrosom (sinteza akrosomskih enzima), c) odbacivanje najvećeg dijela citoplazme (smanjenje ukupne stanične mase - pokretljivost) i d) kondenzacija kromatina u svrhu maksimalnog smanjivanja jezgre (uz mijenjanje sastava kromosomskih histona i/ili njihovo zamjenjivanje protaminima). Prije kondenzacije kromatina u spermatidi se odvija živa biosintetska aktivnost i to je izuzetan primjer transkripcije haploidnoga genoma!. U kondenziranom kromatinu zrelog spermija prestaje transkripcijska aktivnost DNA (ponovno se uspostavlja tek nakon eventualne oplodnje). Spermiji se proizvode u velikom broju: minimalna je procjena oko 100.000/h u svakom testisu. Maksimalna životna proizvodnja procjenjuje se na oko 500 milijardi, što znači da se u svrhu povećanja vjerojatnosti oplodnje na svaku ovuliranu oocitu proizvede 1 milijarda spermija! Spermiji se odlažu u epididimisu, gdje su još nepokretni i dobivaju zaštitnu glikoproteinsku ovojnicu (s kojom nisu sposobni za oplodnju), koja se uklanja tek kapacitacijom u maternici i jajovodu. Ovisno o spolnoj aktivnosti muškarca različit postotak spermija u epididimisu propada i uklanja se fagocitozom ili odlijevanjem u mokraćnu cijev. 1.4. Oogeneza je svojim osobitostima prilagođena ulozi jajne stanice u oplodnji i embrionalnom razvoju pa se zato bitno razlikuje od spermatogeneze. Tijekom oplodnje spermij pridonosi samo jezgru (haploidni broj kromosoma) i centriol koji oblikuje diobeno vreteno za prvu diobu zigote. Jajna stanica daje sve ostalo, tj. od nje se nakon oplodnje razvije embrio. Zato se, suprotno nego u spermatogenezi, u oogenezi citoplazma "štedi" i to inekvalnim diobama oocite: po završetku prve i druge mejotske diobe uz jednu se novu jezgru odvaja samo minimalna količina citoplazme potrebna za diobeni mehanizam (polocite). Tako od jedne primarne oocite nastaje samo jedna jajna stanica i dvije male i nefunkcionalne polocite, dok od svake spermatocite nastaju četiri spermija. Pri kraju sazrijevanja jajne stanice uz rast primarne oocite odvija se intenzivna transkripcija DNA i biosintetska aktivnost, a u citoplazmi se nagomilava velika količina (mnogo više nego i u jednoj drugoj stanici u tijelu) organela (oko 100.000 mitohondrija i 100 milijuna ribosoma, 4.500 kortikalnih zrnaca) i različitih molekula (svih vrsta RNA, glikogena, ATP, bjelančevina i enzima za biosintezu makromolekula i zadovoljavanje energetskih potreba stanice). To je pohrana za uporabu tijekom oplodnje i početnog razdoblja embrionalnog razvoja, prije nego što se aktivira diploidni embrionalni genom. Transkripcijska i biosintetska aktivnost u oociti jenjava tek neposredno prije ovulacije. Posebnu značajku oogeneze predstavlja vremenski raspored (timing) u sazrijevanju oocita i u odvijanju mejotskih dioba u njima. Za razliku od spermatogeneze, koja se u cijelosti i kontinuirano odvija tek nakon puberteta, sve oocite nastaju još u fetalnom razdoblju. Ženske spolne prastanice u 6. tjednu razvoja dospiju u osnovu jajnika, u kojoj se kao oogonije umnažaju i već u 3. mjesecu počinju rasti i diferencirati se u primarne oocite. U jajnicima fetusa od 6 mjeseci već postoji konačan broj oocita (oko 7 milijuna u oba jajnika). Nakon toga počinju propadati, tako da ih u vrijeme rođenja ima samo oko 2 milijuna, a u pubertetu samo 400-500.000. Tijekom generativnog razdoblja života žene dozrije ih i ovulira samo 400-500 (0,01% od prvobitno nastalih). Čim počnu rasti, fetalne oocite stupe u profazu 1. mejotske diobe, ali se ona prekida u svome završnom stadiju (diploten), u kojemu se upravo završava krosingover! Taj mejotski arest traje sve do pred samu ovulaciju, a to u rasponu od menarhe do klimakterija iznosi 15-50 godina (povećani rizik od nastanka kromosomskih anomalija u starijih trudnica!). Prije ovulacije primarna oocita završava 1. mejotsku diobu za samo 24 sata, odbaci 1. polocitu i postaje haploidna sekundarna oocita, koja odmah započinje 2. mejotsku diobu: u njoj se replicira DNA, tako da sekundarna oocita unatoč haploidnom broju kromosoma sadržava "diploidnu" količinu DNA. Za vrijeme ovulacije sekundarna se oocita nalazi u metafazi 2. mejotske diobe, koju završava tek nakon prodora spermija i tada u njoj ostane ženski pronukleus s haploidnim brojem kromosoma i polovičnom količinom DNA. Moglo bi se reći da za razliku od spermatocite oocita nikada ne postigne stupanj samostalne zrele spolne stanice: ako izostane oplodnja, ona ne dovršava 2. mejotsku diobu i propada na stadiju sekundarne oocite, a ako dođe do oplodnje, dovršava 2. mejotsku diobu kad joj se u citoplazmi već nalazi jezgra spermija! 2. OPLODNJA 2.1. Ejakulat. Volumen ejakulata i broj spermija u njemu varira u vezi s raznim okolnostima. U današnje vrijeme u razvijenim zemljama ejakulat se sastoji od prosječno 2,75 ml sperme (raspon 2-6 ml nakon 3 dana suzdržanosti) i sadržava oko 182 milijuna spermija (66 milijuna/ml) (dvostruko manje nego sredinom 1940-tih godina!), od kojih je oko 30% strukturno (veličina, oblik) ili biokemijski (nepokretnost usprkos normalnoj veličini i obliku) abnormalno. Za plodnost muškarca minimalni su zahtjevi: 20 milijuna spermija/ml, od toga 40% pokretljivih, 60% normalne veličine i oblika. 2.2. Putovanje (transport) spermija. Udaljenost između svoda rodnice i mjesta oplodnje na prijelazu između ampule i istmusa jajovoda (15 cm = 3000 x dužina spermija) spermiji prevale za 1 sat putujući brzinom od 3 mm/min. Na tom putovanju dovršavaju svoje sazrijevanje (kapacitacija) i nailaze na različite zapreke (uključujući i ulazak u krivi jajovod), tako da ih od 182 milijuna u prosječnom ejakulatu u šupljinu maternice dospije samo 1 milijun (prema tome, najveći dio gubitka otpada na sâm početak: ulazak u cerviks i prodiranje kroz cervikalnu sluz), u početni dio jajovoda manje od 1000, a do mjesta oplodnje tek 20 - 200. Na pojedinim odsječcima puta u različitoj mjeri sudjeluju tri mehanizma propulzije: vlastita pokretljivost, pokretanje cilija na epitelu i kontrakcije glatkog mišićja u stijenci maternice i jajovoda. Vlastita pokretljivost spermija ima najvažniju ulogu na početku njegova putovanja (kroz cervikalnu sluz) i pri prodiranju kroz ovojnice oocite (corona radiata i zona pellucida). Za propulziju kroz maternicu i jajovod najvažniju ulogu imaju cilije. Djelomično tumačenje suprotnog smjera putovanja spermija i oocite (i zigote) kroz jajovod: spermiji se iz maternice uvlače u dno dubokih brazda među naborima sluznice jajovoda gdje cilije "udaraju" prema jajniku; oocita i zigota putuju po površini nabora gdje cilije "udaraju" prema maternici. U smjeru maternice djeluju i mišićne kontrakcije jajovoda. 2.3. Aktivacija spermija. Prema nekim novijim istraživanjima folikularna tekućina, koja se izlije u ampulu jajovoda nakon ovulacije, sadržava (ili jajna stanica sama izlučuje?) tvar koja djeluje kemotaktički na spermije: ubrzava pokretanje njihovih repova i usmjerava ih prema oociti. Za to se djelovanje preporučuje i naziv hiperaktivacija (da se izbjegne nesporazum, jer neki autori rabe naziv aktivacija za stjecanje pokretljivosti spermija u dodiru sa sjemenskom tekućinom, pa čak i za akrosomsku reakciju). 2.4. Akrosomska reakcija. Nakon što spermiji svladaju barijeru korone radijate (samo aktivnom pokretljivošću ili uz pomoć hijaluronidaze vezane na staničnoj membrani glave?), dospiju do površine zone pelucide, gdje jedan od njezinih glikoproteina (ZP3) kao specifični receptor "prepoznaje" (species-specifično!) bjelančevine na glavi spermija, veže se za njih i inducira akrosomsku reakciju: oslobađanje enzima (acrosin, neuraminidaza) iz akrosoma (posebni oblik lizosoma na glavi spermija). Djelovanjem tih enzima i pokretima repa (udio tih dvaju mehanizama je još sporan) spermij pred sobom "buši" kosi kanal kroz zonu pelucidu i za približno 10 minuta dopre do stanične membrane oocite. 2.5. Oplodnja u užem smislu traje od dodira membrane spermija s membranom oocite do početka prve diobe zigote (oko 12 sati) i obuhvaća nekoliko zbivanja: a) Prodiranje spermija u citoplazmu oocite događa se stapanjem njihovih staničnih membrana, pri čemu se membrana spermija ugrađuje u membranu oocite. Rep spermija se odvaja i iščezava tijekom prvih nekoliko dioba zigote. Osim jezgre spermij pridonosi zigoti 2 centriola (oni uspostavljaju diobeno vreteno zigote!) i mitohondrije iz svoga srednjeg dijela (1 : 10.000 u ukupnom broju mitohondrija zigote). b) Kortikalna reakcija. Neposredno nakon stapanja membrana oslobađa se Ca++ iz endoplazmatske mrežice oocite, a kortikalna zrnca već nakon 1 minute ispražnjavaju svoj sadržaj u prostor između stanične membrane i zone pelucide (perivitelini prostor). Posljedica je promjena ustroja zone pelucide, koja više ne može vezati spermije, niti spermiji mogu prodirati kroz nju (zonalna reakcija). I membrana oocite postaje nepropusna za spermije. Kortikalnom i zonalnom reakcijom osigurava se oplodnja oocite samo jednim spermijem (monospermija) pa te promjene djeluju kao blok protiv polispermije. c) Aktivacija oocite. Nakon pobuđivanja spermijem i kortikalne reakcije oocita se naglo "budi" iz stanja diobenog i metaboličkog zastoja, u koji je ušla neposredno prije ovulacije. Brzo završava 2. mejotičku diobu, odbacuje drugu (sekundarnu) polocitu (jajašce u tom stadiju neki nazivaju ootida), a njezina se haploidna jezgra sada naziva ženski pronukleus. Čim se jezgra spermija nađe u citoplazmi oocite, proteinski sastav kromatina joj se promijeni u prvobitno stanje prije zgušnjavanja (histoni umjesto protamina). Kromatin se dekondenzira i cijela jezgra nabubri te postane muški pronukleus. U oba se pronukleusa replicira DNA, a kromosomi se podijele na dvije kromatide. d) Singamija. Dva se pronukleusa približavaju jedan drugome i pri tome izgube svoje ovojnice. Kromosomi im se međusobno pomiješaju, ali ne stvaraju zajedničku jezgru, nego uz pomoć centriola (iz spermija) odmah formiraju diobeno vreteno 1. diobe brazdanja. Zato zigota s formiranom jezgrom ne postoji u jednostaničnom stadiju! Mitotska dioba se nastavlja i njezin je rezultat zigota na dvostaničnom stadiju ili dvostanični embrio (koji čine dvije blastomere). Svaka blastomera ima diploidni broj kromosoma i normalnu količinu DNA. Premda oplodnja u pravom smislu započinje prodiranjem spermija u oocitu (a u genetskom smislu je prava oplodnja samo singamija), uobičajeno je oplodnjom smatrati cijeli niz zbivanja od ulaska spermija u koronu radijatu do nastanka dvostaničnog stadija zigote. To traje oko 24 sata. Zato je ispravno reći da embrionalni razvoj (pa prema tome i život čovjeka) počinje oplodnjom, a ne u času oplodnje! Rezultati oplodnje su sljedeći: a) uspostavljanje diploidnog broja kromosoma, b) druga rekombinacija gena (nakon one u mejozi obih gameta), c) genetska determinacija spola, d) biparentalnost, tj. podrijetlo embrija od dvaju roditelja različitog spola, što je bitno zbog različitoga genomskog upisa (genomic imprinting) u spermatogenezi i oogenezi, e) aktivacija oocite, tj. njezino poticanje na embrionalni razvoj i f) vitalnost zigote za razliku od vrlo ograničene vitalnosti pojedinačnih gameta u spolnom sustavu žene. Interspecijska oplodnja gametama dviju vrsta rijetko dovodi do živog potomstva i to samo ako su razlike u broju kromosoma male, a genetske razlike vezane na manje kromosome (konj: 2n=64, magarac: 2n=62 - mula, mazga); o razlikama ovisi i plodnost hibrida; kod većih razlika embrionalni je razvoj abortivan. Glavna (ali ne jedina) zapreka jest zona pellucida sa svojim species-specifičnim receptorima. Nakon uklanjanja zone pelucide moguća je oplodnja in vitro hrčkova jajašca čovječjim spermijem i to se primjenjuje kao laboratorijski test kod muške neplodnosti (analiza kromosoma nakon dekondenzacije kromatina u muškom pronukleusu). Razvoj zastaje na 2-staničnom stadiju. Anomalije oplodnje se najčešće odnose na broj kromosoma. U načelu mogu nastati: ili zbog poremetnje gametogeneze, ili zbog poremetnje sâme oplodnje. Tako triploidija može nastati nakon izostanka 2. mejotske diobe oocite, haploidija nakon izostanka singamije iz različitih razloga, npr. zbog uklanjanja svih kromosoma oocite u 2. mejotskoj diobi, a monosomija ili trisomija zbog nepravilne mejoze u bilo kojoj gameti. Najčešći uzrok triploidije jest dispermija, tj.oplodnja haploidne oocite dvama spermijima uslijed "popuštanja" barijere zone pelucide (najčešće nakon dugog čekanja neoplođene oocite, ali se navode i drugi mogući razlozi). Utjecaj pojedinih vrsta kromosomskih aberacija na daljnji razvoj embrija je različit, ali se u pravilu više od 90% takvih embrija spontano pobaci i to najčešće već u prvom tromjesečju (kromosomske anomalije postoje u 42% svih spontano pobačenih embrija i fetusa). Mnogo embrija se resorbira već prije ili tijekom implantacije tako da u žene nakon začeća uslijedi normalna menstruacija. Partenogeneza ("djevičanska oplodnja") je razvoj neoplođene (na drugi način aktivirane) oocite. To je normalna pojava u mnogih kukaca i nekih guštera, pa čak i u jednom soju domaće pure, ali u sisavaca ne uspijeva. U miša je sprečavanjem 2. mejotske diobe uspjelo postići embrionalni razvoj diploidne oocite, ali samo do stadija koji odgovara 5. tjednu razvoja čovječjeg embrija. Donedavna se smatralo da je glavni uzrok rane smrti partenogenetskog embrija njegova homozigotnost za sva svojstva pa prema tome i ekspresija recesivnih letalnih gena. Novija su istraživanja metodom transplantacije pronukleusa (kod koje je mogućnost apsolutne homozigotnosti isključena) pokazala da je razlog u različitom i to komplementarnom genomskom upisu (genomic imprinting) u spermatogenezi i oogenezi, zbog kojga je paternalni genom bitan za razvoj trofoblasta, a maternalni za razvoj samog embrija. Međusobnom zamjenom (ukriženom transplantacijom) pronukleusa iz oplođenih mišjih oocita pokazalo se je da se nakom bimaternalne kombinacije (ginogeneza = oba pronukleusa ženska) postiže razvoj embrija do 25 somita, ali s oskudnim trofoblastom. Obrnuto, nakon bipaternalne kombinacije (androgeneza = oba pronukleusa muška, makar oba X) embrio razvija samo do 6 somita, ali s prekomjerno velikim trofoblastom. Samo je biparentalna kombinacija (muški i ženski pronukleus iz raztličitih oocita) dovela do normalnog i potpunog razvoja. Prema tome, biparentalna singamija je preduvjet za uspješan embrionalni razvoj! Primjer u čovjeka jest mola hydatidosa, koja je kariotipski XX, s oba X-kromosoma podrijetlom od spermija (dispermija, ili monospermija s udvostručenjem haploidnog muškog genoma u oociti bez pronukleusa). Govori se i o mogućnosti da partenogenezom neovulirane oocite mogu mastati zreli teratomi jajnika. Omjer spolova (sex ratio) je u novorođenčadi 105m : 100ž (sekundarni omjer), ali je mnogo veći u prvom tromjesečju trudnoće: 120m : 100ž (primarni omjer). To se tumači manjom masom i većom pokretljivošću Y-spermija (Y-kromosom je značajno kraći od X-kromosoma i sadržava do 4% manje DNA), ali i većom intrauterinom smrtnošću muških embrija. Muških embrija i fetusa ima više među malformiranima, spontano pobačenima i mrtvorođenima. Superfekundacija i superfetacija su vrlo rijetke pojave, a neke navode o njima u starijoj literaturi treba uzeti s rezervom (češće se zapažaju u životinja). Superfekundacija je oplodnja dviju približno istovremeno ovuliranih oocita spermijima dvaju muškaraca (blizanci od dvaju očeva); moguća je nakon kohabitacije s dvama muškarcima unutar 24 sata (vitalnost oocite). Superfetacija je oplodnja koja se je (zbog popuštanja hormonske supresije ovulacije) dogodila za vrijeme već postojeće trudnoće. Teoretska mogućnost susreta spermija s oocitom postoji samo do pred kraj 3. mjeseca trudnoće, kada kapsularna i parijetalna decidua međusobno srastu i obliteriraju lumen maternice. 3. BRAZDANJE Brazdanje (nazvano po brazdama na površini jajašca na početku podjele citoplazme) jest niz od prvih nekoliko mitotskih dioba oplođene jajne stanice. Nakon završenih pojedinačnih dioba embrionalne stanice (blastomere) ne rastu, nego se sa svakom diobom smanjuju, ostajući pri tome unutar zone pelucide. Zato morula nije veća od oocite, a do ekspanzije zametka dolazi tek na stadiju blastociste. Brazdanje i početak stvaranja blastociste (kavitacija) odvija se tijekom putovanja zigote kroz jajovod prema maternici i traje oko 3 dana. Prema jednoj procjeni, kada bi se sve embrionalne stanice do kraja dijelile podjednako, kao za vrijeme brazdanja, bila bi potrebna samo 42 stanična ciklusa da se postigne stanična masa novorođenčeta! 3.1. Osobitosti brazdanja u sisavaca. Brazdanje u sisavaca ima nekoliko osobitosti po kojima se razlikuje od brazdanja u ostalih životinjskih grupa: a) polagano se odvija; stanični ciklus traje oko 12 sati; b) diobene ravnine su naizmjenične: nakon 1. diobe jedna se blastomera podijeli meridionalno, a druga ekvatorijalno (rotaciono brazdanje); c) asinkronično je: sve se blastomere ne dijele u isto vrijeme isto vrijeme, tako da ih u određeno vrijeme može biti neparan broj; d) brzo se aktivira embrionalni genom. 3.2. Aktiviranje embrionalnoga genoma. Premda oocita neposredno prije ovulacije sadržava mnogo "pričuvne" mRNA, embrio je ovisan o maternalnom genomu samo tijekom prve diobe brazdanja. Već na 2-staničnom stadiju zigote aktivira se diploidni embrionalni genom. Prema tome, barem neko vrijeme embrio sadržava dvije polulacije bjelančevina: one koje su sintetizirane na majčinu genomu i svoje vlastite. Zanimljivo je da se u ovce embrionalni genom aktivira tek na stadiju od 8-16 stanica i to je bila povoljna okolnost za "kloniranje": presađena jezgra imala je dosta vremena za reprogramiranje pod utjecajem citoplazme enukleirane oocite. Mitotskom diobom se ekvalno dijeli i raspoređuje samo nuklearni genom, koji je po podrijetlu biparentalan. Mitohondrijski genom (citoplazmatska ili mitohodnrijska DNA) nasljeđuje se samo od majke (oocite), jer je u zigoti udio mitohondrija iz spermija (1:10.000) zanemariv. Mitohondriji (i njihova DNA) repliciraju se neovisno o diobi jezgre i tijekom citokineze nepravilno se raspoređuju u dvije stanice-kćeri. 3.3. Totipotencija prvih blastomera. Na početku brazdanja, do 8-staničnog stadija (3 diobe, završene početkom 3. dana nakom oplodnje), sve su blastomere po svojim razvojnim mogućnostima istovjetne oplođenoj oociti: totipotentne su, tj. ako se razdvoje, svaka se od njih može razviti u normalan embrio sa svim embrionalnim i izvanembrionalnim tkivima. Tako nastaje 33% monozigotnih blizanaca (diamniati, dichoriati). Tome odgovara i njihova sposobnost regulacije: uništena ili uklonjena blastomera nadoknađuje se bez posljedica za daljnji razvoj (predimplantacijska citogenetska dijagnostika kod oplodnje in vitro!). Stapanjem blastomera (ili cijelih morula) mišjih embrija različitih sojeva (boja dlake) dobiju se kimerički ili alofeni miševi, koji se sastoje od populacija genetski različitih stanica. Kimerizam je zapažen i u čovjeka (XX/XY) i najvjerojatnija je mogućnost da se radi o ranom stapanju dizigotnih blizanaca različitog spola. Uzme li se u obzir da je zona pellucida zapreka stapanju, postoje mogućnosti da je drugi spermij oplodio polocitu, ili da su se u jednom jajnom folikulu već od primordijalnog stadija nalazile dvije oocite. 3.4. Kompakcija. Do 8-staničnog stadija sve su blastomere okrugle (morula) i međusobno se dodiruju samo malim područjima, na kojima su međusobno povezane komunikacijskim tijesnim spojevima (nexus, gap junction). Na prijelazu iz 8-staničnog u 16-stanični stadij stječu se geometrijski uvjeti da nekoliko vanjskih blastomera potpuno okruži jednu ili dvije koje ostanu u unutrašnjosti morule. Tada dolazi do ključnog zbivanja u predimplantacijskoj fazi razvoja: kompakcije morule: blastomere izgube okrugao oblik i priljube se jedna uz drugu širokim plohama. Vanjske blastomere se splošte, među njima se razviju izolacijski čvrsti međustanični spojevi (zonula occludens) i tako one poprime morfološke i funkcionalne značajke epitela. Na 16-staničnom stadiju već postoje dvije različite populacije stanica, koje se više ne mogu međusobno zamjenjivati: vanjska epitelna, konačno diferencirana (trofoblast), i unutarnja koja još nema izdiferenciranih značajki (embrioblast), tj. njezine su stanice pluripotentne i od njih će, uz neka izvanembrionalna tkiva, nastati i sâm embrio. Zbog čvrstih međustaničnih spojeva nema mogućnosti intercelularnog protoka tvari iz okoline do embrioblasta, koji je tako metabolički izoliran i u svome daljnjem razvoju ovisan o trofoblastu. Kompakcija morule je ključna stepenica u ranom razvoju embrija, jer se u njoj događa prva diferencijacija embrionalnih stanica, tj. prva redukcija njihova razvojnog potencijala, a ujedno je to i početak prilagodbe embrija na intrauterini razvoj (placentaciju). 3.5. Kavitacija. Kompakcijom nastaju među stanicama trofoblasta i embrioblasta i bitne razlike u ekspresiji gena, makromolekularnom sastavu i funkciji. Već 3,5 dana nakon oplodnje (kad se morula na 32-staničnom stadiju nalazi na ušću jajovoda u maternicu) kroz trofoblast počinje ulaziti tekućina među stanice embrioblasta i razmicati ih. Konfluencijom manjih prostora nastaje blastocel pa već na 60-staničnom stadiju od morule nastaje rana blastocista. U njoj trofoblast okružuje blastocel, u koji na jednom polu strši embrioblast (embrionalni čvorić, engl. inner cell mass). Embrioblast najvjerojatnije potječe od one blastomere 2-stanične zigote koja se prva počne dijeliti i njeni se potomci kasnije nađu u unutrašnjosti kompaktne morule. U nešto većoj kasnoj blastocisti, neposredno prije početka implantacije, stanice trofoblasta koje okružuju blastocel (muralni trofoblast), sploštene su, dok one uz embrioblast (polarni trofoblast) zadržavaju nepravilan poligonalan oblik. Cijela se kasna blastocista sastoji od oko 110 stanica, od kojih oko 100 pripada trofoblastu, a samo 10 embrioblastu (11:1). Stanice embrioblasta su još uvijek pluripotentne i imaju sposobnost regulacije. U miša se u embrioblast mogu unijeti stanice embrioblasta drugoga soja, koje se u daljnjem razvoju ugrade u razne organe pa je i to jedan od načina da se dobiju kimerični miševi. Sposobnost regulacije je tolika da i karcinomske stanice ugrađene u embrioblast izgube maligna svojstva i normalno sudjeluju u embriogenezi! Isto vrijedi i za rane embrionalne stanice dobivene umjetnom partenogenezom. To pokazuje da nesposobnost partenogenetskih embrija za potpuni razvitak ne uzrokuje inherentni genetski defekt, nego nedostatak interakcije s komplementarnim genomom. 4. IMPLANTACIJA Razdoblje implantacije (nidacija) obuhvaća 2. tjedan razvoja i za nj je karakteristična intenzivna proliferacija trofoblasta (početak placentacije), relativno male promjene embrioblasta i jedna bitna genetska pojava: inaktivacija X-kromosoma u embrijima ženskog spola. 4.1. "Dijalog" blastociste i endometrija. Između 3. i 4. dana nakon oplodnje rana blastocista ulazi u šupljinu maternice, u kojoj se zadržava 2-3 dana primajući hranjive tvari iz sekreta uterinih žlijezda. Oko 6. dana trofoblast počinje izlučivati nekoliko enzima (proteaza), koji razgrađuju zonu pelucidu stvarajući u njoj pukotinu kroz koju se blastocista provuče i polarnim trofoblastom prione uz epitel endometrija. Daljnjim djelovanjem enzima počinje razgradnja tkiva endometrija, koja omogućava usađivanje blastociste. Tijekom putovanja blastociste od ušća jajovoda do mjesta implantacije odvija se "dijalog" između nje i maternice: blastocista "signalizira" endometriju svoju prisutnost i to vjerojatno hormonima (estrogen, progesteron, jedan oblik hCG) koje izlučuje trofoblast. Oni difundiraju do površine endometrija, koji tako još prije fizičkog dodira s trofoblastom "prepoznaje trudnoću" i adekvatno reagira (decidualna reakcija). Tako je početak implantacije omogućen sinkroniziranim uzajamnim djelovanjem blastociste i endometrija. 4.2. Proliferacija trofoblasta je najočitije zbivanje tijekom implantacije. Povećanje njegove aktivne površine stvaranjem resica (uz diferencijaciju u dva različita sloja: citotrofoblast i sinciciotrofoblast) širi se od polarnog trofoblasta na njegovu cijelu površinu i tek se u 4. tjednu počinje ograničavati na dio koji će ući u sastav placente (chorion frondosum). U usporedbi s mnogo slabijim rastom embrioblasta (zametnog štita) to je bujanje tako intenzivno (a nastavlja se i nakon završetka implantacije) da fetus tek potkraj 4. mjeseca trudnoće dostigne težinu placente. Trofoblast se pri tome ne vlada samo kao visoko diferencirano i polifunkcionalno tkivo, nego u suradnji s deciduom ima i još nedovoljno razjašnjeno svojstvo neutralizacije mehanizma odbacivanja genetski stranoga tijela. 4.3. Inaktivacija X-kromosoma. Diferencijaciju ženskog spola ne determiniraju dva X-kromosoma, nego odsutnost Y-kromosoma. Međutim X-kromosom sadržava mnoge gene važne za normalan razvoj organizma, što se vidi i po velikom broju nasljednih bolesti prouzročenih njihovim mutacijama. Zato i muška osoba mora imati X-kromosom. Prisutnost dvaju X-kromosoma u ženskog spola nužna je samo za funkcionalnu diferencijaciju jajnika, dok za ostale funkcije predstavlja štetno "predoziranje gena". Zato u embrija ženskog spola već na početku implantacije (prije kritičnih razvojnih zbivanja tijekom gastrulacije) kao "kompenzacija doze" započinje inaktivacija jednoga X-kromosoma (osim jednoga njegovog malog dijela), koji se zgusne u grudicu transkripcijski blokiranog kromatina (fakultativni heterokromatin, spolni kromatin, Barrovo tjelešce, "bubnjarski štapić"). Inaktivacija je trajna promjena (privremeno je reverzibilna samo za vrijeme stanične diobe). U pojedinim se stanicama X-kromosomi inaktiviraju nasumce, tj. bez obzira na paternalno ili maternalno podrijetlo. Zato je svaka osoba ženskoga spola zapravo genetski mozaik s obzirom na X-kromosom. Ipak se i kod inaktivacije X-kromosoma u početku očituje genomski upis, tako da se u izvanembrionalnim tkivima inaktivira više paternalnih, a u embrionalnim tkivima više maternalnih X-kromosoma. 4.4. Dvoslojni zametni štit. Za vrijeme intenzivnog bujanja trofoblasta tijekom implantacije embrioblast znatno zaostaje u rastu i diferencijaciji. U njemu se, već od početka implantacije, događaju samo dvije promjene: a) stanice izravno izložene tekućini u blastocelu rasporede se u tanki epitelni sloj: hipoblast (primitivni endoderm), koji se na rubu počne širiti po unutarnjoj strani muralnog trofoblasta; to je početak stvaranja žumanjčane vreće; b) među preostalim stanicama embrioblasta nakuplja se tekućina pa nastaje začetak amnionske šupljine, omeđen prema polarnom trofoblastu tankim slojem stanica - budućim epitelom amniona. Stanice embrioblasta koje ostanu priljubljene uz hipoblast, čine epiblast (primitivni ektoderm). Epiblast s hipoblastom čini dvoslojni zametni štit, koji ostaje nepromijenjen do završetka implantacije. 5. GASTRULACIJA Sva dosadašnja zbivanja bila su samo uvod ili "pripremne radnje" za embriogenezu u užem smislu, tj. za oblikovanje tijela embrija te morfogenezu i diferencijaciju njegovih organa. Brazdanjem je od zigote nastala početna masa stanica, kompakcijom morule izdvojio se je trofoblast kao adaptacija embrija na intrauterini razvoj, a implantacijom su osigurani nutritivni i energetski uvjeti za embriogenezu. Tek sada započinje intenzivan razvoj embrioblasta, koji se je u međuvremenu preoblikovao u dvoslojni zametni štit (epiblast + hipoblast) i ulazi u proces gastrulacije, tj. pretvaranja dvoslojnoga u troslojni zametni štit, građen od definitivnih zametnih listića: ektoderma, mezoderma i endoderma. Gastrulacija se sastoji od proliferacije stanica epiblasta i njihove migracije na nova odredišta. Početak gastrulacije (14. dan razvoja) označava pojavljivanje primitivne pruge u središnjoj crti stražnje polovice epiblasta i zadebljanje njezina prednjeg kraja (primitivni čvorić, Hensenov čvorić). To su područja kroz koja stanice epiblasta poniru u dubinu i - služeći se hipoblastom kao podlogom za širenje - slažu se u dva sloja: endoderm i mezoderm. Nakon formiranja endoderma i mezoderma epiblast postaje definitivni ektoderm. Hipoblast ne sudjeluje u stvaranju tijela embrija, nego se nadolaženjem endodermalnih stanica premješta u stijenku žumanjčane vreće. Prema tome cijelo tijelo embrija (sva tri definitivna zametna listića) nastaje samo od jedne subpopulacije embrioblasta: epiblasta dvoslojnog zametnog štita! Međutim, i od njega se dio stanica odvaja u mezoderm embrionalnih ovojnica. Biološko značenje gastrulacije je višestruko: a) to je nakon kompakcije morule druga značajna redukcija razvojnog potencijala embrionalnih stanica (zbog ograničene sposobnosti diferencijacije pojedinih zametnih listića); b) slojevito raspoređivanje embrionalnih stanica u tri zametna listića omogućava njihovu induktivnu interakciju, na kojoj se zasniva morfogeneza i diferencijacija organa; c) primitivna pruga i njezin kranijalni nastavak (notokord, chorda dorsalis) jesu prva embrionalna os bilateralne simetrije tijela, na kojoj se zasniva opći plan njegove građe; d) gastrulacija je kritično razdoblje razvoja, jer poremetnje koje u njemu eventualno nastaju, imaju najteže posljedice za daljnji razvoj. "Predembrio" (pre-embryo). Očito pod utjecajem sve većih zahtjeva za postupcima koji uključuju manipulaciju predimplantacijskim čovječjim embrijem (FIV, predimplantacijska dijagnoza, umjetni izbor spola, "kloniranje") neki su embriolozi na isforsirani način pokušali etički i pravno obezvrijediti embrio u prvih 14-17 dana razvoja, uvodeći za nj naziv predembrio. Za to navode dva razloga, koji teško mogu izdržati ozbiljnu kritiku: a) od samoga početka brazdanja samo je mali dio zigote predodređen da uđe u sastav tijela embrija i fetusa, jer većina stanica ulazi u sastav embrionalnih ovojnica i placente, koje su privremeni organi i nakon rođenja se odbacuju. Zato je zigota na stadijima morule i blastociste zapravo conceptus, kojemu je pravi embrio samo privjesak, ili čak organ(!). Uz osnovne etičke nedostatke, takvo shvaćanje ne uvažava ni činjenice da je propadanje "isluženih" stanica široko rasprostranjeno kao razvojni mehanizam, ravnopravan "progresivnim" mehanizmima (proliferacija i diferencijacija stanica), da je tzv. "stanična smrt" normalna pojava i u odraslom organizmu, te da neke stanice tek svojim odumiranjem ispunjavaju svoju fiziološku ulogu (dlake, nokti, očna leća); b) tek nakon gastrulacije plod postaje osoba, jer se neposredno prije gastrulacije zametni štit još može podijeliti u monozigotne blizance. Međutim, osim izrazite relativnosti pojma osobnosti te nejasne vrijednosti te dvojne razvojne mogućnosti za vrednovanje života, taj argument ima i izrazitu "statističku" slabost: nastajanje monozigotnih blizanaca na stadiju dvoslojnog zametnog štita jest izuzetna pojava. Blizanci se rađaju u 1:90 porođaja (1,1%9, a među njima monozigotni čine 30%. Od njih 33% nastaje podjelom na stadiju prvih blastomera (diamniati, dichoriati), 66% na stadiju blastociste (podjela embrioblasta; diamniati, monochoriati), a samo 4% nakon pojavljivanja amnionske šupljine (9. dan!) (monoamniati, monochoriati), što čini 1,2% svih blizanaca, ili tek 0,013% svih porođaja (1-2 na 10.000). 6. POČETAK ORGANOGENEZE Gastrulacija traje od 14. do 18. dana. Rasporedom embrionalnih stanica u 3 sloja (zametna listića) započinje niz njihovih složenih uzajamnih djelovanja (interakcija), kojima se na ograničenim područjima i slojevima zametnog štita pobuđuje (inducira) morfogeneza prvobitnih (primordijalnih) osnova pojedinih organskih sustava (induktivne interakcije). Zato se 18. dan nakon oplodnje može smatrati početkom organogeneze, u kojoj najprije sudjeluju ektoderm (neurulacija) i mezoderm (segmentiranje, vaskulogeneza). Endoderm se uključuje nešto kasnije (savijanjem zametnog štita), ali su već prisutne međašne točke, zasnovane tijekom gastrulacije kao ograničena područja bez mezoderma, na kojima ektoderm izravno priliježe uz endoderm. To su: bukofaningealna (orofaringealna) membrana (budući ulaz u probavnu i dišnu cijev) i kloakalna membrana (budući izlaz probavne cijevi te mokraćnih i spolnih kanala). Na staničnoj i tkivnoj razini u organogenezi sudjeluje nekoliko mehanizama: rast (proliferacija stanica), morfogeneza (oblikovanje organa), diferencijacija (funkcionalna specijalizacija stanica), migracija stanica (cijele stanice: neuralni greben; izdanci stanica: izrastanje aksona) i programirana smrt stanica (apoptoza). Na molekularnoj razini tim mehanizmima prethodi selektivna aktivacija (transkripcija, ekspresija) gena. Njezin je rezultat da su u pojedinim populacijama stanica od totipotentnoga genoma oplođene oocite (zigote) aktivirani samo oni geni koji su nužni za održavanje osnovnih životnih funkcija (svake) stanice (tzv. "domaćinski" geni, engl. housekeeping genes) te oni koji upravljaju specifičnom funkcijom specijaliziranih (diferenciranih) stanica. Selektivna ekspresija zahtijeva složene i još nedovoljno poznate mehanizme regulacije aktivnosti gena (interakcije istovrsnih i raznovrsnih stanica te stanica i međustanične tvari, hormoni, čimbenici rasta, egzogeni čimbenici), koji određuju koji će se geni u nekoj staničnoj populaciji aktivirati, koje će proizvode sintetizirati, kada i koliko. Na početku organogeneze posebnu ulogu imaju homeobox (Hox) geni, koji upravljaju općim ustrojem tijela duž kraniokaudalne osi (segmentacijski geni). Mehanizmi transkripcije i regulacije gena koji djeluju u organogenezi počivaju na aktivnosti embrionalnoga genoma, a samo manjim dijelom embrio prima neke regulacijske molekule (čimbenike rasta) od majke. Najprije se počinju razvijati oni organi kojima placenta ne zamjenjuje funkciju: središnji živčani sustav i kardiovaskularni sustav (prve kontrakcije srca: 21. dan; embrionalni optok krvi: 28. dan). Zbog njihova ranog i naglog rasta nastane nesrazmjer u rastu tijela embrija, na kojemu su kranijalni dijelovi znatno veći i napredniji u razvoju od kaudalnih. Brzi rast središnjeg živčanog sustava uzrokuje kraniokaudalno savijanje zametnog štita ("kifoza" embrija), a zbog rasta somita i širenja amnionske šupljine zametni štit se savija lateralno. Tako se oblik embrija mijenja od plosnatog zametnog štita u cilindrično tijelo, a ujedno se i endoderm savija u probavnu cijev (primitivno crijevo). Različitom regionalnom rastu embrija pridonosi i ustroj embrionalnog i fetalnog optoka krvi (pregradnja srca završava u 6. tjednu), u kojemu se "kratkim spojevima" (ductus venosus, foramen ovale, ductus arteriosus) oksigenirana krv usmjerava prema glavi i rukama. Nesrazmjerna veličina nekih unutrašnjih organa posljedica je njihove posebne funkcije tijekom embrionalnog razvoja (jetra: hematopoeza; nadbubrežna žlijezda: sinteza međuprodukata za sintezu steroidnih hormona u placenti). 7. GUBITAK EMBRIJA I FETUSA Točne podatke o najranijoj (predimplantacijskoj) smrti embrija i njezinim uzrocima teško je dobiti, ali za kasnija razvojna razdoblja nove dijagnostičke metode omogućavaju približno točne procjene. Smatra se da oko 50% trudnoća završava spontanim pobačajem i da je polovica tih gubitaka posljedica anomalija kromosoma. Bez tog prirodnog uklanjanja abnormalnih embrija i fetusa rađalo bi se s prirođenim anomalijama 12% umjesto 2-3% djece. Jedna opsežna analiza (Japan) pokazala je da je spina bifida 10 puta češća u fetusima nego u novorođenčadi, što bi značilo da se oko 90% fetusa s vanjskim malformacijama eliminira prije porođaja (i broj blizanačkih trudnoća je znatno veći od broja rođenih blizanaca!). Prema jednoj procjeni za SAD i Zapadnu Europu (1987) od oocita koje su bile u kontaktu sa spermijima, oplodi se 84%, implantira se 69%, do 4. tjedna preživi 42%, do 8. tjedna preživi 35%, a rodi se 31% (ili 37% oplođenih). Okvirno se može reći da je gubitak oplođenih oocita oko 60%. Literatura
|